Vorgeformte Fibrillen (PFFs)--Ein neuartiger Ansatz zur Modellierung von Neurodegeneration

Die Proteinaggregation ist ein wesentliches pathologisches Merkmal neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD), der Parkinson-Krankheit (PD), der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und der Huntington-Krankheit (HD). Unter pathologischen Bedingungen schließen sich Tau, Amyloid beta, alpha-Synuclein, TDP-43, Huntingtin und andere Proteine zu einer Vielzahl unerwünschter Strukturen zusammen, die von Oligomeren und präfibrillären Anordnungen bis hin zu hochgradig strukturierten Anhäufungen reichen. Die fibrilläre Struktur stellt eine schnelle Wachstumsphase der Proteinaggregation dar, da diese Fibrillen "aktiv" sind und schnell Monomere für die Dehnung rekrutieren. Außerdem brechen diese Fibrillen nach dem Zufallsprinzip in kürzere Fragmente auf, die als "Samen" fungieren könnten, die auf andere Zellen übertragen werden und unabhängig voneinander Monomere zur Bildung neuer Fibrillen rekrutieren. Vorgeformte Fibrillen (Pre-formed fibrils, PFFs) sind in vitro gebildete aktive Fibrillen, die diese "Seeding"-Aktivität haben und in der Lage sind, kontinuierlich lösliche endogene pathologische Proteine zu rekrutieren, um Anhäufungen zu bilden und schließlich neurodegenerative Pathologien zu induzieren.

Die Entwicklung zuverlässiger Krankheitsmodelle ist von entscheidender Bedeutung für die Erforschung der pathologischen Mechanismen, für die Bewertung der Wirksamkeit therapeutischer Maßnahmen und die Beurteilung der Sicherheit von Arzneimittelkandidaten. Im Vergleich zu herkömmlichen Ansätzen der Krankheitsmodellierung hängt die durch PFFs induzierte Pathologie nicht von der Gen-Editierung oder von chemischen oder physikalischen Schäden ab und kann die natürlich vorkommenden pathologischen Prozesse besser nachahmen. Daher ist PFFs ein neuer Ansatz für die Modellierung neurodegenerativer Erkrankungen.