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IgG-Fc-Proteine - Ideale Isotypkontrolle für die Entwicklung strukturierter IgG-Medikamente

IgG-Fc-Proteine - Ideale Isotypkontrolle für die Entwicklung strukturierter IgG-Medikamente
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Immunglobulin-G-Antikörper (IgG-Antikörper) haben aufgrund ihrer hohen Spezifität und überlegenen Pharmakokinetik seit Ende der 90er Jahre große Aufmerksamkeit in der pharmazeutischen Industrie erregt, insbesondere nach der Erstzulassung von Rituximab, dem ersten Anti-Tumor-Antikörper-Medikament, im Jahr 1997. Heutzutage werden IgG-Antikörper mit großem Erfolg bei der Behandlung von Krebs und Autoimmunkrankheiten eingesetzt. Fc-vermittelte Effektor-Funktionen (ADCC, ADCP, CDC) spielen innerhalb der Mechanismen, durch die verschiedene IgG-Antikörper-Medikamente ihre therapeutische Wirkung entfalten, eine wichtige Rolle für deren therapeutische Wirkung.

Es gibt vier verschiedene Unterklassen des Human IgG mit abnehmenden Konzentrationen, nämlich IgG1, IgG2, IgG3 und IgG4 (ca. 61%, 32%, 4%, 3%). Obwohl alle Unterklassen auf der Aminosäureebene zu mehr als 90 %  identisch sind und ähnliche räumliche Strukturen aufweisen, bleiben sie in Bezug auf die Länge der Gelenkregion, die Anzahl der Disulfidbindungen und die Funktion des Fc-Effekts größtenteils erhalten. Gerade diese Regionen sind an der Bindung sowohl an Ig-FC-Rezeptoren (FcγR) als auch an C1q beteiligt. Infolgedessen haben die verschiedenen Unterklassen unterschiedliche Effektor-Funktionen, sowohl hinsichtlich der Anregung von FcγR-exprimierenden Zellen, was zu Phagozytose (ADCP) oder Antikörper-abhängiger zellvermittelter Zytotoxizität (ADCC) führt, als auch hinsichtlich der Aktivierung von Komplementkomponenten (CDC).


           Human IgG subclasses

IgG1 ist die Subklasse mit dem größten Potenzial für die Tumorimmuntherapie. Zusätzlich zu  Human-IgG1 können auch Maus-Fcγs wirksam gebunden werden, wobei sich signifikante Effekte auch in vivo-Modellen beobachten lassen. Die Halbwertszeit von IgG1 im Körper ist relativ lang. Außerdem kann IgG1 aus industrieller Sicht in hohem Maße exprimiert und durch Protein-A gereinigt werden, was es sehr wirtschaftlich und stabil macht. Daher ist IgG1 der am häufigsten verwendete IgG-Subtyp geworden.

IgG2 wird hauptsächlich zur Neutralisierung des Antigens oder zur Blockierung der Bindung von Rezeptorliganden verwendet. Der ADCC-Effekt ist sehr schwach. Die Bindung an C1q ist zwar relativ schwach, kann aber dennoch den CDC-Effekt auslösen, wenn die Löslichkeit des Antigens oder Antikörpers hoch ist. Zugleich ist IgG2 der einzige Subtyp, der an FcγRIIa (CD32a) binden kann. ZU Beginn der Entwicklung wurden nur Antikörper gegen den EGFR auf der Grundlage des IgG2-Subtyps vermarktet. Mit dem Aufschwung der Immun-Checkpoint-Forschung sind mehr und mehr Medikamente des IgG2-Subtyps in die Kliniken und auf den Markt gekommen.

IgG3 hat eine längere Gelenkregion, ein größeres Molekulargewicht und eine stärkere biologische Funktion. IgG3 hat die stärkste Bindungsfähigkeit an FcγRs, die ADCC und ADCP (antikörperabhängige zelluläre Phagozytose) auslösen können, und der CDC-Effekt ist stärker als der von IgG1. Die Halbwertszeit von IgG3 ist jedoch kürzer, da sich R435 von H435 anderer IgG-Moleküle unterscheidet, was seine Bindung an FcRn beeinträchtigt. In Anbetracht der Pharmakokinetik, die eine häufige Verabreichung erforderlich macht, wird sie nur selten für die Entwicklung von Antikörpermedikamenten verwendet, und zwar aus wirtschaftlicher Sicht. IgG3-Antikörper können nicht durch Protein-A gereinigt werden, ein Vorgang der in der Industrie häufig verwendet wird, und bilden leicht Multimere. Dies wird zweifellos die Reinigungskosten stark erhöhen, was die Entwicklung von Antikörpern auf der Grundlage dieses Subtyps weiter hemmt.
IgG4 hat eine kürzere Gelenkregion und bindet nur schwach an andere FcγRs außer FcγRI (CD64), hat aber möglicherweise eine höhere Affinität als das klonverwandte IgG1 und kann mit IgG1 um die Bindung an Tumorantigene konkurrieren. IgG4 bindet mit einer höheren Affinität an das hemmende FcγRIIb als andere IgG-Subtypen. Es kann mit anderen Antikörpern wie IgG1 an FcγRIIb binden und so die durch FcγRs vermittelte Funktion hemmen. IgG4 können auch den Fab-Arm mit anderen IgG4 austauschen, um monovalente Antikörper mit bispezifischer Funktion oder Antikörper mit erhöhter Affinität herzustellen. IgG4 kann Komplementäre nicht immobilisieren und an aktivierte FcγRs auf Immuneffektorzellen binden, was zu einer Antikörper-vermittelten CDC-, ADCC- und ADCP-Blockade führen kann. Im Gegensatz zu dem bisherigen Mechanismus, bei dem Antikörper auf ADCC-Aktivität zur Abtötung von Zellen angewiesen sind, besteht der Mechanismus von PD-1- oder PD-L1-Antikörpern darin, den PD-1/PD-L1-Signalweg zu blockieren und die Hemmung von T-Zellen usw. auszulösen. Opdivo und Keytruda beispielsweise sind auf den IgG4-Subtyp mit schwacher ADCC-Aktivität ausgelegt.
Von der FDA zugelassene tumortherapeutische Antikörper mit verschiedenen IgG-Unterklassen
https://doi.org/10.1186/s13045-020-00876-4

The structure of IgG Fc (shown in green)
Monoklonale Antikörper, die derzeit zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten, Entzündungen und Tumoren eingesetzt werden, haben alle ein IgG-Grundgerüst. Darüber hinaus sind IgG-ähnliche bispezifische Antikörper, ADC und IgG-Fc-Fusionsproteine ebenfalls untrennbar mit dem strukturellen Rahmen von IgG verbunden. Die Fc-Struktur erhöht nicht nur die Serum-Halbwertszeit, sondern verbessert auch andere Eigenschaften wie Stabilität und Löslichkeit, erleichtert den Produktionsprozess und vereinfacht die nachgeschaltete Reinigung. Als eines der derzeit wirksamsten Biotherapeutika besteht ein wichtiger Aspekt der Antikörper darin, dass sie spezifisch an Antigene binden und gleichzeitig eine Immunreaktion auslösen können. Neben der spezifischen Bindung von Fab-Fragmenten an Zielantigenepitope können von Antikörpern abgeleitete Fc-Fragmente auch an Fc-Rezeptoren auf Zielzellen und anderen Zellen binden.
Um die Entwicklung von IgG-strukturierten Arzneimitteln, einschließlich monoklonaler Antikörper, IgG-ähnlicher bispezifischer Antikörper und IgG-Fc-Fusionsproteine, zu erleichtern, kann ACROBiosystems Ihnen eine Reihe von IgG-Fc-Proteinen anbieten. Unser rekombinantes Protein IgG Fc enthält nur die Gelenkregion, die CH2- und CH3-Sequenz, aber nicht die Fab-Sequenz. Es kann als ideale Isotypkontrolle für monoklonale Antikörper, IgG-ähnliche bispezifische Antikörper, ADC und IgG-Fc-Fusionsarzneimittel im Rahmen des Wirkstoffscreenings, der Funktionsüberprüfung usw. verwendet werden.
Darüber hinaus können unsere IgG-Fc-Proteine als endogenes IgG für die kompetitive Validierung der FcRn-Bindung an FcRn-gerichtete Antikörper-Medikamente verwendet werden.(Klicken Sie hier für die Ansicht: Erhöhen oder Verringern: Die beiden therapeutischen Strategien über den FcRn-vermittelten Mechanismus)
Produktmerkmale

Von HEK293-Zellen exprimiert: dadurch wird die posttranslationale Glykosylierung und andere Modifikationen sowie die korrekte Faltung von Proteinen gewährleistet

Verschiedene Arten und Unterklassen:

Human IgG1 Fc, IgG2 Fc, IgG3 Fc, IgG4 Fc

Maus IgG1 Fc, IgG2a Fc, IgG2b Fc

Lama IgG2b Fc, Kanninchen IgG Fc

Verschiedene Tags: Tag Free Avitag™, His Tag, gD Tag, Flag Tag, Avitag™ &His Tag

Geringes Endotoxin: Weniger als 1,0 EU/μg nach der LAL-Methode

Hohe Reinheit:

mehr als 95 %, bestätigt durch SDS-PAGE

mehr als 90 %, bestätigt durch SEC-MALS

Hohe Bioaktivität:bestätigt durch ELISA & SPR, Verfahrensvorschriften kostenlos verfügbar

Produktliste
MolekülKat. Nr.ArtenProduktbeschreibungVorbestellung
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IgG1 FcFCC-H5214HumanHuman IgG1 Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

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IgG1 FcIG1-H8213HumanBiotinylated Human IgG1 Fc protein, Avitag™ (MALS verified)

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IgG1 FcIG1-H5225HumanHuman IgG1 Fc Protein, His Tag (MALS verified)

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IgG1 FcIG1-H52C9HumanHuman IgG1 Fc Protein, Flag Tag (MALS verified)

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IgG1 FcIG1-H52G6HumanHuman IgG1 Fc Protein, gD Tag (MALS verified)

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IgG2 FcIG2-H5206HumanHuman IgG2 Fc Protein, Tag Free (MALS & SPR verified)

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IgG3 FcIG3-H5200HumanHuman IgG3 Fc Protein, Tag Free (MALS & SPR verified)

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IgG4 FcIG4-H5205HumanHuman IgG4 Fc Protein, Tag Free (MALS & SPR verified)

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IgG1 FcIG1-M5208MouseMouse IgG1 Fc Protein, Tag Free (HPLC verified)

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IgG1 FcIG1-M8211MouseBiotinylated Mouse IgG1 Fc protein, Avitag™ (MALS verified)

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IgG2a FcIGA-M5207MouseMouse IgG2a Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

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IgG2a FcIGA-M8210MouseBiotinylated Mouse IgG2a Fc Protein, Avitag™ (MALS verified)

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IgG2b FcIGB-M5203MouseMouse IgG2b Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

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IgG2b FcIGB-L5204LlamaLlama IgG2b Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

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IgG FcIGG-R5203RabbitRabbit IgG Fc Protein, Tag Free (MALS verified)

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Daten zur Überprüfung

Hohe Reinheit bestätigt durch SDS-PAGE und SEC-MALS

2Human IgG Fc, Tag Free (Cat. No. FCC-H5214) on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The purity of the protein is greater than 95%. The purity of Human IgG Fc, Tag Free (Cat. No. FCC-H5214) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 51-65 kDa verified by SEC-MALS.

Human IgG4 Fc, Tag Free (Cat. No. IG4-H5205) on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The purity of the protein is greater than 95%. The purity of Human IgG4 Fc, Tag Free (Cat. No. IG4-H5205) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 54-66kDa verified by SEC-MALS.

The Secondary Structure of IgG Fc Verified Using the Microfluidic Modulaton Spectroscopy (MMS) Platform (Collaborated With RedShiftBio)
The Secondary Structure of IgG Fc Verified Using the Microfluidic Modulaton Spectroscopy (MMS) Platform
The Secondary Structure of IgG Fc Verified Using the Microfluidic Modulaton Spectroscopy (MMS) Platform

MMS analysis showed that different IgG Fc subclasses exhibit distinct secondary structures. Specifically, IgG1 and IgG2 exhibit the highest degree of structural similarity, while IgG3 and IgG4 show the greatest structural difference.

Explore the In-depth Secondary Structure Analysis of IgG Fc

Hohe Bioaktivität bestätigt durch ELISA&SPR

Immobilized Human CD64, His Tag (Cat. No. FCA-H52H1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IgG Fc, Tag Free (Cat. No. FCC-H5214) with a linear range of 1-16 ng/mL.

Immobilized Recombinant Protein G, His Tag (Cat. No. RPG-S3140) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human IgG1 Fc, Avitag (Cat. No. IG1-H8213) with a linear range of 0.013-0.512 μg/mL.

Affinität bestätigt durch SPR

Human FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag (Cat. No. FCN-H52W7) captured on CM5 Chip via anti-His antibody can bind Human IgG1 Fc, Tag Free (Cat. No. FCC-H5214) with an affinity constant of 0.957 μM as determined in SPR assay (Biacore 8K).

Human FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag (Cat. No. FCN-H52W7) captured on CM5 Chip via anti-His antibody can bind Human IgG4 Fc, Tag Free (Cat. No. IG4-H5205) with an affinity constant of 0.715 μM as determined in SPR assay (Biacore 8K).

Anwendung 1: IgG-Fc-Protein wird als Isotypkontrolle verwendet, um die spezifische Bindung des monoklonalen Antikörpers an das Zielantigen zu überprüfen

Mouse IgG2a Fc protein is used as an isotype control to verify the specific binding of Mouse IgG2a CD3 monoclonal antibody (Clone: OKT3) to Human CD3 protein.

Human CD3 epsilon & CD3 delta Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (MALS verified) (Cat. No. CDD-H52W1) can bind Monoclonal Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3), Ultra-low endotoxin (Cat. No. CDE-M120a) with a linear range of 0.2-3 ng/mL and cannot bind Mouse IgG2a Fc Protein, Tag Free (MALS verified) (Cat. No. IGA-M5207).

Anwendung 2: IgG-Fc-Protein wird als Isotypkontrolle verwendet, um die spezifische Bindung des bispezifischen Antikörpers/IgG-Fc-Fusionsproteins an das Zielantigen zu überprüfen

Human IgG1 Fc wird als Isotypkontrolle verwendet, um die spezifische Bindung von anti-BCMA×CD3 scFv- Human IgG1 Fc Tag an das Human CD3-Protein zu überprüfen.

Human CD3 epsilon & CD3 delta Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (MALS verified) (Cat. No. CDD-H52W1) can bind anti-BCMA×CD3 scFv- Human IgG1 Fc Tag with a linear range of 0.08-3 ng/mL and cannot bind Human IgG1 Fc Protein, Tag Free (MALS verified) (Cat. No. FCC-H5214).

Human IgG1 Fc wird als Isotypkontrolle verwendet, um die spezifische Bindung von anti-BCMA×CD3 scFv- Human IgG1 Fc Tag an das Human BCMA-Protein zu überprüfen.

Human BCMA / TNFRSF17 Protein,His Tag (HPLC-verified) DMF Filed (Cat. No. BCA-H522y) can bind anti-BCMA×CD3 scFv- Human IgG1 Fc Tag with a linear range of 0.08-3 ng/mL and cannot bind Human IgG1 Fc Protein, Tag Free (MALS verified) (Cat. No. FCC-H5214).

Weiterführende Lektüre

＞＞Programmierbare Halbwertszeit und Anti-Tumor-Wirkung von Nanobody

＞＞Erhöhen oder Verringern: Die beiden therapeutischen Strategien über den FcRn-vermittelten Mechanismus

Referenzen

Fc gamma receptors: glycobiology and therapeutic prospects

How to select IgG subclasses in developing anti-tumor therapeutic antibodies

Fc fusion as a platform technology: potential for modulating immunogenicity

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