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FcRn Neonataler Fc-Rezeptor

FcRn Neonataler Fc-Rezeptor

Lange Zeit war IgG die einzige Kategorie von Antikörpern, die aktiv von der Mutter auf ihre Nachkommen übertragen wird. Dies führt zu einer kurzfristigen passiven Immunität, wobei der spezifische IgG-Transport durch FcRn bewerkstelligt wird. 1972 identifizierten Jones et al. erstmals einen Rezeptor im Darm neugeborener Ratten, der mütterliches IgG an das Neugeborene weiterleitet, und nannten ihn dementsprechend Neonataler Fc-Rezeptor (FcRn). Die FcRn-Expression während der Schwangerschaft und Stillzeit spielt  beim Transport von IgG über die Plazentaschranke und den Darmtrakt eine Rolle- Während des gesamten Lebenszyklus kann eine Vielzahl von Gewebezellen nachgewiesen werden. Die Hauptaufgabe besteht darin, den IgG- und Albuminspiegel im Serum aufrechtzuerhalten und die Verteilung im Gewebe zu regulieren.

           Human FcRn interaction with ligands IgG and albumin

FcRn ist ein Heterodimer, das aus zwei Untereinheiten, FCGRT und B2M, besteht. FCGRT hat drei extrazelluläre Funktionsbereiche, darunter drei lösliche Domänen (α1, α2 und α3), eine einzelne Transmembranhelix und einen zytoplasmatischen Schwanz (einige Studien haben gezeigt, dass der zytoplasmatische Schwanzbereich aus 44 Aminosäureresten besteht, die möglicherweise Signale enthalten, die intrazelluläre Wege vermitteln). Sein Molekulargewicht beträgt 40 bis 50 kDa, die sogenannte α-Kette, während das Molekulargewicht von B2M 14 kDa beträgt, die sogenannte β-Kette. Die beiden Ketten verbinden sich in Form von nicht-kovalenten Bindungen. FCGRT muss mit B2M zusammengebaut werden, um eine Transportfunktion zu übernehmen. Studien haben gezeigt, dass die Bindungsstelle von FcRn mit IgG und Serumalbumin nicht dieselbe ist, so dass die Bindung von FcRn an IgG nicht durch Serumalbumin beeinträchtigt wird.

IgG hat im menschlichen Körper eine Halbwertszeit von 2 bis 4 Wochen. Der Einfluss der Halbwertszeit ist hauptsächlich auf den FcRn-vermittelten Recycling-Mechanismus zurückzuführen. Dieser Mechanismus wird durch die pH-abhängige Bindung von IgG-Fc-Fragment und Serumalbumin an FcRn erreicht. Unter sauren Bedingungen (pH 6,0-6,5) bindet FcRn IgG, dagegen kommt es unter neutralen und schwach alkalischen Bedingungen (pH 7,0-7,5) zur Dissoziation. Insbesondere bilden Endothelzellen Endozytose-Vesikel, indem sie IgG aufnehmen, um ein angesäuertes Endosom zu bilden, und IgG bindet an FcRn, um einen IgG-FcRn-Komplex zu bilden. Der IgG-FcRn-Komplex wird durch das rezirkulierende Endosom zur Zelloberfläche transportiert. Unter physiologischen Bedingungen, z. B. bei pH 7,4, dissoziiert der IgG-FcRn-Komplex und das IgG wird wieder in den Blutkreislauf abgegeben. Durch diesen rezeptorvermittelten Recycling-Mechanismus schützt FcRn IgG wirksam vor lysosomalem Abbau und verlängert so die Halbwertszeit von IgG. IgG bindet jedoch nicht an FcRn, um im angesäuerten Körper einen IgG-FcRn-Komplex zu bilden, sondern wird im Lysosom abgebaut. Studien haben gezeigt, dass die FcRn-vermittelte IgG-Rückgewinnungsrate 42 % höher ist als die IgG-Produktionsrate, was darauf hindeutet, dass das IgG-Recycling der Hauptprozess ist, der die IgG-Konzentration im menschlichen Körper aufrechterhält.
FcRn-mediated IgG and serum albumin recycling
Neben der Bewertung der Halbwertszeit hat FcRn ein großes Potenzial als therapeutisches Ziel. Die hohe Affinität von FcRn hat schädliche Auswirkungen auf IgG-vermittelte Autoimmunkrankheiten wie Myasthenia gravis, rheumatoide Arthritis oder Pemphigus vulgaris. Der gezielte Einsatz von FcRn und die Hemmung der FcRn-Zirkulation können den IgG-Abbau fördern, was zu einer allgemeinen Verringerung des IgG-Spiegels und der pathogenen Autoantikörper führt, was voraussichtlich zu einer Verringerung aller durch IgG verursachten Autoimmunabnormalitäten führt. Studien haben bestätigt, dass eine zielgerichtete FcRn-Therapie bei Myasthenia gravis eine schnellere und selektivere IgG-Reduktion bewirkt als eine therapeutische Plasmaaustauschtherapie.
Die Vorteile dieser Behandlung gegenüber vielen klinisch eingesetzten konventionellen Therapien zeigen sich auch darin, dass IgA, IgD, IgE und IgM nicht von der FcRn-vermittelten Zirkulation abhängig sind. Daher führt es nicht zu einer umfassenden Immunsuppression, was die Grundlage für die Sicherheit und präzise Spezifität des FcRn-Targetings bildet.
Daher nutzen Medikamente, die auf FcRn abzielen, FcRn nicht als direktes Ziel für therapeutische Maßnahmen wie herkömmliche Targets. Stattdessen nutzt es die Vorteile der zellulären Medikamentenverabreichung, die als "revolutionäre Therapie" bezeichnet wird, die alle Autoimmunkrankheiten auslöschen kann und ein hohes Potenzial hat.
Zur Unterstützung der Forschung an monoklonalen Antikörpern, bispezifischen Antikörpern, ADC-Affinitäten und der Entwicklung gezielter FcRn-Medikamente zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten bietet ACROBiosystems eine Reihe hochwertiger FcRn-Proteine an.
Produktmerkmale

Expression durch HEK293-Zellen: zur Durchführung posttranslationaler Glykosylierung und anderer Modifikationen sowie zur korrekten Proteinfaltung

Verschiedene Arten:Mensch, Maus, Rhesusaffe, Ratte, Schwein, Kaninchen, Katze, Rind, kann vollständig für verschiedene artenübergreifende Experimente verwendet werden

Hohe Reinheit:

mehr als 95 %, bestätigt durch SDS-PAGE

mehr als 90 %, bestätigt durch SEC-MALS

Geringes Endotoxin:<1.0 EU/µg

Biotinylierte FcRn-Proteine, markiert mitAvitagTM sind verfügbar.Hohe Markierungseffizienz, die Markierungsstelle ist genau und eindeutig, was für ELISA/SPR/BLI-Nachweise auf der Grundlage der Bindung an Streptavidin im Prozess der Arzneimittelentwicklung und -  optimierung geeignet ist

Affinität durch SPR & BLI bestätigt: hohe Bioaktivität garantiert,  Verfahrensvorschriften kostenlos erhältlich

Produktliste
MolekülKat. Nr.HostProduktbeschreibungStruktur
Referenzen

The mechanism of intestinal uptake and transcellular transport of IgG in the neonatal rat. The Journal of Clinical Inveatigation. 1972, 51:2916–27.

FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nature Reviews Immunology. 2007,7:715–725.

FcRn expression in cancer: Mechanistic basis and therapeutic opportunities. Journal of Controlled Release. 2021, 337 :248–257.

Antagonism of the Neonatal Fc Receptor as an Emerging Treatment for Myasthenia Gravis. Frontiers in Immunology. 2020, 10.

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